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Röntgenstrukturanalyse gibt detaillierte Einblicke in molekulare Wirkstoff-Fabrik
FRANKFURT. Die Wirkstoffe vieler Medikamente sind Naturstoffe, so benannt, weil oft nur Mikroorganismen die komplexen Strukturen herstellen können. Ähnlich wie am Fließband einer Fabrik setzen große Enzymkomplexe diese Wirkstoff-Moleküle zusammen. Einem Team der Goethe-Universität Frankfurt und der Technischen Universität München (TUM) ist es jetzt gelungen, die grundlegenden Mechanismen einer dieser molekularen Fabriken aufzuklären. (Nature Chemistry, DOI: 10.1038/s41557-020-0491-7)
Viele wichtige Medikamente, beispielsweise Antibiotika oder Wirkstoffe gegen Krebs, sind Naturstoffe, die von Mikroorganismen wie zum Beispiel Bakterien oder Pilzen aufgebaut werden. Im Labor können sie diese Naturstoffe oft gar nicht oder nur mit großem Aufwand hergestellt werden. Ausgangsbasis für eine große Zahl solcher Verbindungen sind Polyketide, Kohlenstoffketten, bei denen jedes zweite Atom eine Doppelbindung zu einem Sauerstoffatom besitzt.
In der Zelle eines Mikroorganismus wie des Bakteriums Photorhabdus luminescens entstehen sie mit Hilfe von Polyketidsynthasen (PKS). Um schrittweise die gewünschten Moleküle aufzubauen, arbeiten bei Typ II PKS-Systemen in der ersten Stufe vier Proteine in wechselnden „Teams“ zusammen.
In einer zweiten Stufe werden diese dann durch weitere Enzyme zum gewünschten Naturstoff modifiziert. Beispiele für so hergestellte bakterielle Naturstoffe sind unter anderem die klinisch genutzten Tetracyclin-Antibiotika oder das Krebsmedikament Doxorubicin.
Interdisziplinäre Zusammenarbeit
Während die modifizierenden Schritte der zweiten Stufe für viele Wirkstoffe gut untersucht sind, gab es bisher kaum Einblicke in die grundsätzliche Arbeitsweise der ersten Stufe dieser molekularen Wirkstoff-Fabriken, bei der das sehr reaktive Polyketid-Zwischenprodukt am Enzymkomplex gebunden und geschützt vorliegt, so dass es nicht spontan reagieren kann.
Diese Lücke schließen nun die im renommierten Fachjournal Nature Chemistry veröffentlichten Ergebnisse der Kooperation zwischen den Arbeitsgruppen von Michael Groll, Professor für Biochemie an der TU München, und Helge Bode, Professor für Molekulare Biotechnologie der Goethe-Universität Frankfurt.
Erkenntnisse inspirieren zu neuen Wirkstoffsynthesen
„Im Rahmen dieser Arbeit konnten wir erstmals Komplexe der verschiedenen Partner-Proteine der Typ II Polyketidsynthase mit Hilfe der Röntgenstrukturanalyse analysieren und so den ganzen katalytischen Zyklus im Detail verstehen“, erläutert Michael Groll.
„Basierend auf diesen Erkenntnissen wird es in Zukunft möglich sein, gezielt in die zentralen biochemischen Prozesse einzugreifen und damit die Grundstrukturen zu verändern, anstatt sich auf die dekorierenden Enzyme zu beschränken“, ergänzt Helge Bode.
Bis verbesserte Antibiotika und andere Medikamente entstehen ist es zwar ein weiter Weg, aber beide Gruppen sind optimistisch, dass nun auch die noch fehlenden Teile der molekularen Fabrik in Struktur und Mechanismus aufgeklärt werden können. „Wir haben bereits vielversprechende Daten von den weiteren Protein-Komplexen“, sagt Maximilian Schmalhofer, der als Doktorand in München an der Studie beteiligt war.
Die Arbeiten wurden gefördert mit Mitteln der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) im Rahmen des SPP 1617, des SFB 1035 sowie des Exzellenzclusters Center for Integrated Protein Science München (CIPSM) und des LOEWE Schwerpunkts MegaSyn des Landes Hessen. Röntgenstrukturdaten wurden am Paul Scherrer Institut in Villigen (Schweiz) gemessen. Die Swedish National Infrastructure for Computing stellte Rechenzeit für die theoretische Modellierung zur Verfügung.
Publikation: Alois Bräuer, Qiuqin Zhou, Gina L.C. Grammbitter, Maximilian Schmalhofer, Michael Rühl, Ville R.I. Kaila, Helge B. Bode und Michael Groll: Structural snapshots of the minimal PKS system responsible for octaketide biosynthesis, Nature Chemistry, DOI: 10.1038/s41557-020-0491-7, Link: https://www.nature.com/articles/s41557-020-0491-7
Weitere Informationen:
Goethe-Universität Frankfurt
Prof. Dr. Helge B. Bode
Molekulare Biotechnologie
Fachbereich Biowissenschaften &
Buchmann Institute for Molecular Life Sciences (BMLS)
Tel. +49 (0)69 798 29557
h.bode@bio.uni-frankfurt.de
https://www.bio.uni-frankfurt.de/40690675/Institut_MBW?locale=de
Technische Universität München
Prof. Dr. Michael Groll
Lehrstuhl für Biochemie
Tel.: +49 89 289 13360
michael.groll@tum.de
Web: https://www.department.ch.tum.de/biochemie/
Straßen nach Naturwissenschaftlern der Goethe-Universität benannt
FRANKFURT. Nun ist es für jedermann sichtbar: Die Mikrobiologin Emmy Klieneberger-Nobel, der Atomphysiker Friedrich Hermann Hund und der Chemiker Sir Alexander Todd sind die mit der Goethe-Universität verbundenen Naturwissenschaftler, die drei bislang namenlosen Straßen auf dem Campus Riedberg einen Namen geben.
Der Ortsbeirat 8 hatte sich im Sommer 2018 für die Namensvorschläge der Universität ausgesprochen; nun wurden die neuen Straßennamen Ende Juni mit dem Anbringen der Schilder öffentlich gemacht.
Vizepräsident Manfred Schubert-Zsilavecz, der im Ortsbeirat engagiert für die drei Wissenschaftler geworben hatte, ist froh über diesen Schritt. „Wir erinnern nicht nur an drei hervorragende Forscher, die mit der Goethe-Universität verbunden sind und von denen zwei – Hund und Todd – in die Geschichte ihres Fachs eingegangen sind. Wir würdigen im Fall von Emmy Klieneberger auch eine Frau und Jüdin, die ihre wissenschaftliche Laufbahn nur unter schwersten Bedingungen beginnen und fortsetzen konnte.“
Die Bakteriologin Emmy Klieneberger-Nobel (1892-1985) war die erste Frau, die in den 20er Jahren an der Universität Frankfurt gegen Widerstände von Kollegen habilitiert wurde. Mit ihr wird nicht nur an eine der wenigen Frauen in den Anfängen der Universität erinnert, sondern auch an das Schicksal der jüdischen Universitätsangehörigen im Nationalsozialismus: 1933 wurde der Bakteriologin aufgrund ihrer jüdischen Abstammung die Lehrbefugnis entzogen. Kurz darauf emigrierte sie nach London, wo sie ihre Forschungen bis zu ihrer Emeritierung fortsetzen und sich als Mitentdeckerin der sogenannten Mykoplasmen einen Namen machen konnte. Ihren Namen trägt nun der Weg am Biologicum.
Die campusinterne Verbindung von Physikalischen und Chemischen Instituten ist nach dem renommierten Atomphysiker Friedrich Hund (1896-1997) benannt. Der Assistent Max Borns und Kollege Werner Heisenbergs war von 1951 bis 1957 in Frankfurt Ordinarius für Theoretische Physik. Mit den berühmten „Hundschen Regeln“ über Elektronen prägte er den Wandel der Quantentheorie in den zwanziger Jahren; er gilt ebenso als Entdecker des später sogenannten, für die Entwicklung der Quantenmechanik bedeutenden „Tunneleffekts“.
Die Zufahrtsstraße von der Altenhöferallee in Richtung Biozentrum erinnert an den Chemiker und Nobelpreisträger Sir Alexander Robertus Todd (1907-1997). Der Brite Todd promovierte an der Universität Frankfurt, danach kehrte er nach Großbritannien zurück, wo er nach mehreren Stationen bis zu seiner Emeritierung an der Universität Cambridge lehrte. Alexander Todd war einer der Pioniere der Erforschung der Nukleinsäuren, mit denen er Grundsteine für die moderne Genetik, Biochemie und Molekularbiologie legte. 1957 wurde ihm der Nobelpreis für Chemie verliehen.
Die Entscheidung für die drei Naturwissenschaftler war in der Goethe-Universität bereits Anfang 2015 gefallen. Mit dem Anbringen der Straßenschilder auf dem Campus der Naturwissenschaften kommt der Prozess der Straßenbenennung nun zu einem Abschluss.
Bilder zum Download finden Sie unter folgendem Link: http://www.uni-frankfurt.de/89815490
Bildtext:
(Foto Klieneberger) Die Bakteriologin Emmy Klieneberger-Nobel habilitierte sich als erste Frau an der Universität Frankfurt
(Foto Hund) Friedrich Hund war von 1951 bis 1957 Ordinarius am Fachbereich Physik der Universität Frankfurt
(Foto Todd) Sir Alexander Robertus Todd, Nobelpreisträger im Fach Chemie, promovierte an der Goethe-Universität
Jahrzehnte altes Rätsel um Krebswirkstoff Nelarabin gelöst
Forscher aus Frankfurt stellen in Hefen Tsetse-Lockstoff zur Eindämmung der Schlafkrankheit her
FRANKFURT. Weil die Tsetse-Fliege die Schlafkrankheit übertragen kann, wird sie in Afrika mit Insektiziden bekämpft oder in Fallen gefangen. Biowissenschaftler der Goethe-Universität Frankfurt haben jetzt ein Verfahren entwickelt, mit dem der Lockstoff für die Fallen in einem biotechnologischen Verfahren in Hefen hergestellt werden kann. Künftig, so hoffen die Frankfurter Wissenschaftler, könnten die Lockstoffe kostengünstig vor Ort in ländlichen Gebieten Afrikas produziert werden. (Scientific Reports, DOI: 10.1038/s41598-020-66997-5)
Südlich der Sahara kommt die Tsetse-Fliege in weiten Teilen
Afrikas vor. Die Fliege ernährt sich von menschlichem und tierischem Blut.
Dabei kann sie Trypanosomen übertragen, kleine einzellige Organismen, die die
Fliege als Zwischenwirt nutzen und bei Mensch und Tier eine gefährliche
Entzündung des Lymph- und Nervensystems auslöst. Gegen diese Schlafkrankheit
gibt es keine Impfung, unbehandelt führt sie meist zum Tode. In der
Landwirtschaft, insbesondere der Rinderzucht, führt die Schlafkrankheit – hier
Trypanosomiasis genannt – zu großen Schäden durch krankes und verendendes Vieh.
Neben der Verwendung von Insektiziden gegen Tsetse-Fliegen werden
die Insekten in Fallen gefangen. Als Lockstoffe verwendet man unter anderem
Substanzen, die auch im Rinderurin vorkommen und Tsetse-Fliegen anlocken. Über
chemische Verfahren werden diese Substanzen (chemisch: 3-Ethyl-Phenol und
3-Propyl-Phenol, kurz 3-EP und 3-PP) aus Erdöl-Derivaten oder zum Beispiel aus
Extrakten von Cashew-Nussschalen synthetisiert. Beide Verfahren sind aber
aufwändig und für ländliche Gemeinschaften in Afrika nicht praktikabel und zu
teuer.
In einem Forschungsprojekt des LOEWE-Schwerpunktes MegaSyn ist es
Molekularbiologen der Goethe-Universität jetzt gelungen, 3-EP und 3-PP in
gentechnisch veränderter Bierhefe (Saccharomyces cerevisiae)
herzustellen. Dabei nutzten sie einen Hefestamm, in dem sie zuvor einen neuen
Stoffwechselzweig eingeführt hatten und dessen Zuckerstoffwechsel verändert
wurde. Dadurch wurden die Hefen in die Lage versetzt, aus Zucker ähnlich hohe
Konzentrationen von 3-EP und 3-PP herzustellen, wie sie in Rinderurin
vorkommen.
Doktorandin Julia Hitschler vom Institut für Molekulare
Biowissenschaften an der Goethe-Universität erklärt: „Unsere Hefen könnten in
Afrika idealerweise in Nährlösungen auf der Basis von pflanzlichen
Abfallstoffen, Nahrungsmittel- oder Futterresten wachsen. Damit würde eine
Produktion der Lockstoffe annähernd kostenfrei möglich. Derzeit suchen wir
Partner, mit deren Hilfe wir unsere Hefen vor Ort testen und der Bevölkerung
zur Verfügung stellen können.“
Das Potenzial der neuen Hefen gehe sogar über die
Tsetse-Lockstoffe hinaus, ergänzt Prof. Eckhard Boles, Leiter des Projektes. In
Zukunft könnten auch andere Substanzen, die bisher aus Erdöl oder Kohle
gewonnen werden, durch die neuen Hefen hergestellt werden: „Unsere Hefen
könnten zur Erzeugung anderer Alkylphenole als 3-EP und 3-PP weiterentwickelt
werden. Solche Alkylphenole könnten zur Produktion von Schmieröladditiven oder
oberflächenaktiven Substanzen in Reinigungsmitteln genutzt werden.“
Publikation: Julia
Hitschler, Martin Grininger, Eckhard Boles: Substrate promiscuity of
polyketide synthase enables production of tsetse fly attractants 3-ethylphenol
and 3-propylphenol by engineering precursor supply in yeast. Scientific
Reports, https://doi.org/10.1038/s41598-020-66997-5
Informationen:
Prof. Dr. Eckhard Boles
Institut
für Molekulare Biowissenschaften
Goethe-Universität Frankfurt
Tel:
+49 (0)69 798 29513
e.boles@bio.uni-frankfurt.de
http://www.bio.uni-frankfurt.de/boles
Der Amerikanist Simon Wendt von der Goethe-Universität über rassistisch motivierte Geschehnisse in den USA und Europa
Eine spieltheoretische Studie zeigt, dass Neid gepaart mit Wettbewerb eine Gesellschaft in eine obere und eine untere Klasse aufspaltet
LOEWE-Schwerpunkt Prähistorische Konfliktforschung an der Goethe-Universität und der Römisch-Germanischen Kommission des Deutschen Archäologischen Instituts findet seinen Abschluss
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Die 15. NIGHT OF SCIENCE findet virtuell statt. Eröffnungsvortrag zum Thema Viren. 19. Juni, ab 17 Uhr, online
Physiker der Goethe-Universität entwickelt freie Covid-19-Analyse-Webseite zum Ländervergleich von Fall- und Todeszahlen
Informationen: Prof. Dr. Claudius Gros, Institut für Theoretische Physik, Campus Riedberg, E-Mail gros07@itp.uni-frankfurt.de
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Der Physiker Thomas Lippert aus Jülich wird Angewandtes Quantencomputing in Frankfurt etablieren
Goethe-Universität, Frankfurt University of Applied Sciences und Leibniz-Institut SAFE nutzen gemeinsames Büro in Brüssel für europäische Netzwerkarbeit.
Die Bundesregierung setzt auf Dialog: „Innovation aus der Mitte der Gesellschaft“. Patin des Regionaldialogs im Raum Frankfurt ist Prof. Birgitta Wolff, Präsidentin der Goethe-Universität.
Neue Experimentiertechnik mit Reaktionsmikroskop der Goethe-Universität ermöglicht das „Röntgen“ einzelner Moleküle
Gastvortrag von Dr. Solvejg Nitzke zum Seminar „Poetiken des Vegetablen. Eine Literatur- und Kulturgeschichte der Pflanzen“
Beratungsstelle Mainkind an der Goethe-Universität bietet Unterstützung in Corona-Zeiten
EUbOPEN: 66 Millionen Euro für die Entwicklung offen zugänglicher chemischer Werkzeuge
FRANKFURT, INGELHEIM. Die effektivste Methode, um gezielt grundlegende biologische und krankheitsrelevante Prozesse aufzuklären, ist der Einsatz kleiner chemischer Werkzeuge, kleiner Moleküle, die die Proteinfunktion verändern. Das neue Verbundforschungsprojekt EUbOPEN hat sich zum Ziel gesetzt, solche chemischen Modulatoren für 1.000 Proteine zu entwickeln, also für ein Drittel aller Proteine im menschlichen Körper, die wahrscheinlich durch chemische Verbindungen modulierbar sind. Diese chemischen Werkzeuge werden für Wissenschaftler weltweit offen zugängig sein und es ermöglichen, die Hintergründe von Krankheiten zu erforschen und die Entwicklung neuer Therapien voranzutreiben. EUbOPEN wird von der Goethe-Universität Frankfurt und Boehringer Ingelheim gemeinsam geleitet.
Auch fast zwei Jahrzehnte nach der Sequenzierung des menschlichen
Genoms ist die Funktion der meisten Proteine, die durch das Genom kodiert
werden, noch nicht entschlüsselt. Daher ist unser Wissen über die Vorgänge in
der menschlichen Zelle begrenzt. Um die Funktion eines Proteins in einem
bestimmten Zelltyp zu untersuchen, nutzen Wissenschaftler häufig kleine
chemische Werkzeuge, die so spezifisch wie möglich das Zielprotein
beeinflussen. Dabei soll eine unbeabsichtigte Modulation anderer Proteine
vermieden werden. Derzeit steht nur ein sehr eingeschränktes Repertoire solcher
Moleküle zur Verfügung. Der Bedarf an selektiven und gut charakterisierten chemischen
Werkzeugen für die Grundlagen- und angewandte Forschung ist daher groß. Im
Idealfall wären solche Werkzeuge für jedes menschliche Protein verfügbar und
sollten allen Forschern offen und ohne Nutzungseinschränkungen zur Verfügung
stehen, um die Untersuchung von noch unerforschten krankheitsrelevanten
Prozessen zu ermöglichen.
Das Ziele der neu gegründeten öffentlich-privaten Partnerschaft
"Enabling and Unlocking biology in the OPEN" (EUbOPEN) ist die
Entwicklung und Verbreitung solch qualitativ hochwertiger und gut
charakterisierter Werkzeuge für einen wesentlichen Teil aller Proteine. Der
Forschungsverbund besteht aus 22 akademischen Einrichtungen und
Industriepartnern und startet im Mai 2020 mit einem Gesamtbudget von 65,8
Millionen Euro, das von der europäischen Innovative Medicines Initiative (IMI)
sowie in Form von Geld- und Sachleistungen vom Europäischen Dachverband der
Pharmaunternehmen und -verbände (EFPIA), assoziierten Partnern und
Nicht-EU-Partnern bereitgestellt wird.
Stefan Knapp, Professor für Pharmazeutische Chemie an der
Goethe-Universität Frankfurt und Koordinator des Forschungsverbunds, sagte: „Am
Ende des Projekts werden wir die größte und am besten charakterisierte, offen
zugängige Substanzbibliothek für die funktionelle Erforschung von
Proteinfunktionen entwickelt haben. Diese chemischen Verbindungen zusammen mit
den gewonnenen Forschungsdaten werden eine großartige Basis für die
Grundlagenforschung sein und zur Entdeckung neuer Mechanismen der Entstehung
von Krankheiten und zur Entwicklung neuartiger Medikamente beitragen.“
Mit Hilfe neuer Technologien wird EUbOPEN chemische Modulatoren
entwickeln und im menschlichen Gewebe testen. Die im Rahmen des Projekts
EUbOPEN gewonnenen Forschungsdaten und Reagenzien werden für jeden Nutzer offen
und ohne technische oder rechtliche Barrieren für Forschungszwecke zur
Verfügung gestellt. Die Nachhaltigkeit des Projekts wird durch zahlreiche
Partnerschaften, beispielsweise mit Chemikalienherstellern und
Biotech-Unternehmen sowie Anbietern von Online-Datenbanken sichergestellt.
EUbOPEN wird die Basis für weltweite Bemühungen zur Erzeugung chemischer
Modulatoren für die Gesamtheit aller Proteine sein.
Über den EUbOPEN-Forschungsverbund
Zum Forschungsverbund EUbOPEN gehören Universitäten, Forschungsinstitute,
Mitglieder des Europäischen Verbands der pharmazeutischen Industrie und
Verbände (EFPIA) sowie ein kleines und mittelständisches Unternehmen (KMU) an.
Insgesamt umfasst das Konsortium 22 verschiedene Partnerorganisationen. Prof.
Stefan Knapp von der Goethe-Universität Frankfurt ist der akademische
Koordinator und Adrian J. Carter von Discovery Research bei Boehringer
Ingelheim ist der EFPIA-Projektleiter. Weitere Partner sind: Bayer AG, Diamond Light Source,
EMBL-EBI, ETH Zürich, Fraunhofer IME, Georg-Speyer-Haus, Karolinska Institutet,
Leiden University Medical Center, McGill University, Ontario Institute for
Cancer Research, Pfizer, Royal Institute of Technology, Servier, Structural
Genomics Consortium, Takeda, University of Dundee, University of North
Carolina, University of Oxford und University of Toronto. Internet:
https://www.eubopen.org/
Innovative Medicines Initiative (IMI)
Die Innovative Medicines Initiative ist eine öffentlich-private
Partnerschaft zwischen der Europäischen Union und der pharmazeutischen
Industrie, vertreten durch den Europäischen Dachverband der Pharmaunternehmen
und -verbände, die European Federation of Pharmaceutical Industries and
Associations (EFPIA). IMI hat das Ziel, durch die Förderung von kooperativer
Forschung die Entwicklung von sicheren und wirksamen Arzneimitteln zu
beschleunigen. Internet: https://www.imi.europa.eu/
Informationen:
Goethe-Universität Frankfurt
Prof.
Dr. Stefan Knapp
EUbOPEN-Projektkoordinator
Institut
für Pharmazeutische Chemie
Goethe-Universität
Frankfurt
E-Mail:
knapp@pharmchem.uni-frankfurt.de
Dr.
Markus Bernards
Wissenschaftskommunikation
Tel:
+49 (69) 798 12498
bernards@em.uni-frankfurt.de
Boehringer Ingelheim
Dr.
Adrian Carter
EUbOPEN-Projektleiter
Boehringer
Ingelheim
E-Mail: adrian.carter@boehringer-ingelheim.com
Dr. Reinhard Malin
Head of Communications Innovation Unit
Tel:
+ 49 (6132) 77 90815
reinhard.malin@boehringer-ingelheim.com