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Eine erweiterte Anwendung der CRISPR-Cas-Technologie ermöglicht das Team um den Biochemiker Dr. Manuel Kaulich von der Goethe-Universität Frankfurt: Die neue 3Cs-Multiplex-Technik erlaubt es, in der Zellkultur die Wirkung genetischer Veränderungen in zwei beliebigen Genen gleichzeitig zu untersuchen. Dies kann wichtige Hinweise für die Entwicklung von Therapien gegen Krebs oder Erkrankungen des Nerven- und Immunsystems liefern.

FRANKFURT. Krebs und viele andere Erkrankungen beruhen auf Gendefekten. Häufig kann der Körper den Ausfall eines Gens kompensieren; erst die Kombination mehrerer genetischer Fehler führt zum Krankheitsbild. Eine Möglichkeit, Millionen solcher Kombinationen von Gendefekten zu simulieren und ihre Auswirkungen in der Zellkultur zu untersuchen, bietet jetzt die an der Goethe-Universität Frankfurt entwickelte 3Cs-Multiplex-Technik auf Basis der CRISPR-Cas-Technologie. CRISPR-Cas ist eine „Genschere“, die es erlaubt, gezielt Gene einzuschleusen, zu entfernen und auszuschalten. Dazu werden kleine Erbgut-Schnipsel („single guide RNA“) als „Adresse“ genutzt, die die Genschere zu bestimmten Abschnitten der DNA leiten, wo die Genschere dann aktiv wird.

Zur Entwicklung der 3Cs-Multiplex-Technik erweiterten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler vom Institut für Biochemie II der Goethe-Universität ihre vor drei Jahren entwickelte und patentierte 3Cs-Technik. 3Cs steht für covalently-closed circular-synthesized, weil die für CRISPR-Cas eingesetzten RNA-Elemente dabei mit Hilfe einer kreisförmigen Synthese generiert somit einheitlicher verteilt sind. Mit einer ganzen Bibliothek solcher RNA-Ringe lässt sich jedes beliebige Gen in einer Zelle gezielt adressieren, um es zu verändern oder auszuschalten.

Die neue 3Cs-Multiplex-Technik erlaubt nun sogar die gleichzeitige Manipulation zweier Gene in einer Zelle. Dr. Manuel Kaulich erläutert: „Wir können ‚Adress'-RNA-Bibliotheken für alle denkbaren Zweier-Kombinationen von Genen herstellen. Damit lassen sich bis zu mehreren Millionen Kombinationen gleichzeitig in einem Experiment testen.“

Bislang war der Aufwand für solche Experimente sehr hoch; die neue Technik der Arbeitsgruppe reduziert ihn einschließlich Kosten um den Faktor Zehn. Denn das Team kann die Adress-Bibliotheken dank der neuen 3Cs-Multiplex-Technik sehr einheitlich und qualitativ hochwertig herstellen. „Durch die mäßige Qualität der bislang verfügbaren CRISPR-Cas-Bibliotheken mussten immer sehr große Experimente durchgeführt werden, um entstehende Fehler statistisch auszugleichen“, so Kaulich.

Am Beispiel von verschiedenen an Abbauprozessen beteiligten Genen zeigte die Arbeitsgruppe das Potenzial der neuen 3Cs-Multiplex-Technik: Sie untersuchte knapp 13.000 Zweierkombinationen von Genen, die für Recyclingprozesse (Autophagie) in der Zelle verantwortlich sind. Mit deren Hilfe baut die Zelle „ausgediente“ Zellbestandteile ab und verwertet sie. Störungen der Autophagie können Zellwucherungen auslösen.

„Mit der 3Cs-Multiplex-Technik konnten wir zum Beispiel zwei an der Autophagie beteiligte Gene identifizieren, deren Ausschalten zu einem unkontrollierten Wachstum von Zellen führt“, erklärt Kaulich. „Genau diese Autophagie-Mutationen kommen bei jedem fünften Patienten mit einem Plattenephithelkarzinom der Lunge vor. Auf diese Weise können wir in Zellkulturexperimenten sehr effizient nach Genen suchen, die bei Krebs oder auch Krankheiten des Nerven- und Immunsystems eine wichtige Rolle spielen und die sich als mögliche Ziele für Therapien eignen.“

Die Arbeitsgruppe der Goethe-Universität hat ihre Entwicklungen über die universitäre Technologietransfer-Tochter Innovectis zum Patent angemeldet. Das aus dem Institut für Biochemie II unter Beteiligung von Manuel Kaulich ausgegründete Start-up-Unternehmen Vivlion GmbH bietet die Nutzung der Technologie bereits auf dem Markt an.

Publikation: Valentina Diehl, Martin Wegner, Paolo Grumati, Koraljka Husnjak, Simone Schaubeck, Andrea Gubas, Varun Jayeshkumar Shah, Ibrahim H Polat, Felix Langschied, Cristian Prieto-Garcia, Konstantin Müller, Alkmini Kalousi, Ingo Ebersberger, Christian H Brandts, Ivan Dikic, Manuel Kaulich, Minimized combinatorial CRISPR screens identify genetic interactions in autophagy. Nucleic Acids Research, gkab309, https://doi.org/10.1093/nar/gkab309

Weitere Informationen:
Dr. Manuel Kaulich
Institut für Biochemie II
Goethe-Universität Frankfurt
Tel: +49 69 6301-6295
kaulich@em.uni-frankfurt.de

Dr. Kerstin Koch
Institut für Biochemie II
Goethe-Universität Frankfurt
Tel.: +49 696301-84250
k.koch@em.uni-frankfurt.de

Redaktion: Dr. Markus Bernards, Referent für Wissenschaftskommunikation, Abteilung PR & Kommunikation, Telefon 069 798-13066, Fax 069 798-763-12498, bernards@em.uni-frankfurt.de

Die Entwicklung neuartiger Wirkstoffe, die gezielt krankheitsrelevante Proteine im Körper abbauen, steht im Fokus des Zukunftsclusters PROXIDRUGS. Die Goethe-Universität Frankfurt koordiniert den Verbund, zu dem Forscher:innen der TU Darmstadt, der Universität Heidelberg, des Fraunhofer-Instituts für Translationale Medizin und Pharmakologie, des Max-Planck-Instituts für Biophysik sowie pharmazeutische und biotechnologische Unternehmen im Rhein-Main-Gebiet gehören. PROXIDRUGS konnte sich in der Finalrunde des Clusters4Future Wettbewerbs des Bundesforschungsministeriums als eines von sieben geförderten Projekten durchsetzen und wird nun mit bis zu 15 Millionen Euro gefördert.

FRANKFURT. Viele Krankheiten werden durch außer Kontrolle geratene oder fehlerhaft funktionierende Proteine verursacht. Etablierte Strategien der Wirkstoff-Forschung zielen daher darauf ab, Proteine zu blockieren, um beispielsweise das unkontrollierte Wachstum von Krebszellen zu stoppen. Allerdings lassen sich nur 20 Prozent aller krankheitsrelevanten Proteine, die zum Beispiel bei neurodegenerativen Leiden, bei Herz-Kreislauf- und Entzündungskrankheiten sowie bei Infektionen eine Rolle spielen, durch klassische, kleine Moleküle blockieren. Die verbleibenden 80 Prozent der krankheitsrelevanten Proteine sind bislang therapeutisch nicht zugänglich.

Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler von PROXIDRUGS wollen jetzt die Entwicklung einer neuen Wirkstoffklasse vorantrieben, die das zelleigene Verwertungssystem für Proteine einbezieht. PROXIDRUGS-Koordinator Prof. Ivan Dikić vom Institut für Biochemie II der Goethe-Universität erläutert: „Unser Körper besitzt ein ausgeklügeltes System, um defekte, überflüssige oder schädliche Proteine zu entsorgen. Dieses System werden wir nutzen, um krankheitsrelevante Proteine gezielt abzubauen.“

Im Stoffwechsel jeder Zelle werden ständig Proteine gebildet und wieder abgebaut. An abzubauende Proteine hängt die Zelle das kleine Protein Ubiquitin an. Dies geschieht mithilfe bestimmter Enzyme, sogenannter E3-Ligasen. Die Ubiquitin-Markierung signalisiert dem „Schredder“ der Zelle (Proteasom), dass die markierten Proteine nicht mehr gebraucht und stattdessen abgebaut und recycelt werden können.

PROXIDRUGS-Forscherinnen und Forscher wollen nun Wirkstoffe entwickeln, die krankheitsrelevante Proteine in die räumliche Nähe („proximity“) solcher E3-Ligasen bringen. Damit erhalten krankheitsrelevante Proteine die Abbau-Markierung mit Ubiquitin und werden von der Zelle selbst entsorgt.

Prof. Dikić: „Proximitäts-induzierende Wirkstoffe, kurz Proxidrugs, sind eine der vielversprechendsten neuen Arzneimittelklassen in der biomedizinischen Forschung. Gemeinsam mit den Partnern aus der Industrie wollen wir diese innovativen Wirkstoffe systematisch erforschen und neuartige Arzneimittel gegen Krebs, neurodegenerative Erkrankungen sowie bakterielle und virale Infektionen entwickeln. Um diese ehrgeizigen Ziele zu erreichen, haben wir das ‚Frankfurt Center for Innovation and Technologies' an der Goethe-Universität als akademischen Hub etabliert, in dem alle notwendigen Technologien gebündelt werden.“

Der Präsident der Goethe-Universität Frankfurt, Prof. Enrico Schleiff, unterstreicht die Bedeutung des Zukunftsclusters PROXIDRUGS als „Transfer-Beschleuniger“ für die Rhein-Main-Region: „Mit PROXIDRUGS treiben wir die Erforschung einer neuartigen Wirkstoffklasse voran, aus der durch die Einbindung unserer Partner schneller als bisher anwendungsreife Medikamente entwickelt werden können. PROXIDRUGS stellt eine konsequente Weiterentwicklung der Transferstrategie der Goethe-Universität aufbauend auf unseren Leuchtturmprojekten in der biomedizinischen und pharmazeutischen Forschung dar, zu denen seit wenigen Tagen auch das durch Hessen geförderte Clusterprojekt ENABLE zählt. Mit PROXIDRUGS können wir die Erkenntnisse aus unseren Forschungsfeldern in der Strukturbiologie, chemischen Biologie, Biochemie, Pharmazie und Zellbiologie auch in wirtschaftliche Wertschöpfung transferieren. Zusammen mit unseren starken Partnern in Wissenschaft und forschender Industrie der Rhein-Main-Region werden wir dadurch einen entscheidenden Beitrag in einem hochaktuellen Feld der Wirkstoff-Forschung leisten.“

Der „Clusters4Future“-Wettbewerb des Bundesforschungsministeriums startete im Sommer 2019 als Teil der Hightech-Strategie 2025 mit dem Ziel, in regionalen Spitzenstandorten den Wissens- und Technologietransfer zu fördern. Aus 137 Wettbewerbsskizzen wurden zunächst 16 Finalisten ausgewählt, die ab Mai 2020 die Skizzen zu einem Konzept ausarbeiten konnten. PROXIDRUGS wird jetzt als eines von 7 Zukunftsclustern zunächst für die Dauer von drei Jahren gefördert.

Koordinator PROXIDRUGS:
Prof. Dr. Ivan Dikić
Institut für Biochemie II, Universitätsklinikum der Goethe-Universität Frankfurt
und Buchmann-Institut für molekulare Lebenswissenschaften
Tel: +49 (0) 69 6301-5964,
dikic@biochem2.uni-frankfurt.de

Welche Möglichkeiten bieten gesellschaftliche Konflikte, um Vertrauen zu schaffen? Was passiert, wenn Neutronensterne miteinander verschmelzen und dabei Gravitationswellen und schwere chemische Elemente produzieren? Wie können neuartige Medikamente für Entzündungen und Infektionen entwickelt werden, wenn man das innere Gleichgewicht von Zellen (Homöostase) besser versteht? Forscher*innen der Goethe-Universität gehen diesen Fragen in den kommenden Jahren gemeinsam mit Partnern anderer Universitäten und wissenschaftlicher Einrichtungen nach. Die Clusterprojekte ENABLE, ELEMENTS und ConTrust werden mit 20,7 Millionen Euro vom Land Hessen und in gleicher Höhe von der Goethe-Universität und den beteiligten Partnern gefördert und ermöglichen die Vorbereitung auf die nächste Exzellenzstrategie von Bund und Ländern. Darüber hinaus sind Forscher*innen der Goethe-Universität an zwei weiteren Clusterprojekten („3AI“, TU Darmstadt, und „The Adaptive Mind“, JLU Gießen) beteiligt.

FRANKFURT. Die heutige Bekanntgabe zur Förderung dreier Clusterprojekte unter Federführung der Goethe-Universität sieht der Präsident, Prof. Dr. Enrico Schleiff, als sehr wichtigen Meilenstein auf dem Weg in die nächste Runde der Exzellenzstrategie: „Dass wir diese wichtigen Fördermittel einwerben und zusammen mit unseren Partnern alle drei Anträge zum Erfolg führen konnten, ist ein Beleg für die Forschungsstärke der Goethe-Universität in Zusammenarbeit mit unseren Partnern. Hier zeigt sich, dass wir in unseren Forschungsschwerpunkten kreative Ideen entwickeln und umsetzen. Gemeinsam mit unseren Partnern haben wir mit den drei Clusterprojekten in der biomedizinischen Grundlagen- und Translationsforschung, der Astro- und Teilchenphysik und der interdisziplinären Erforschung der Dynamiken des politischen Zusammenlebens eine ausgezeichnete Grundlage, um exzellente Forschung voranzutreiben: die wichtigste Voraussetzung für eine optimale Positionierung für die nächste Runde der Exzellenzstrategie. Besonders betonen möchte ich, dass mit einem gemeinschaftlichen Cluster und der Beteiligung von Kollegen der Goethe-Universität an einem zweiten Cluster aus Darmstadt auch das Fundament für den Verbund der Rhein-Main-Universitäten gestärkt wird. Ich beglückwünsche alle beteiligten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler zu diesem großartigen Erfolg.“

Das Geheimnis des politischen Zusammenlebens
Konflikte sind in Gesellschaften nicht nur unvermeidbar; sie sind für demokratisches Zusammenleben und gesellschaftlichen Fortschritt unabdingbar. Doch wie können die Konfliktparteien sicher sein, dass sie sich nicht auf ungeschütztes Terrain begeben, dass der Streit nicht zerstörerisch wird? Das Geheimnis des gesellschaftlichen Zusammenhalts, davon geht das am Zentrum Normative Ordnungen angesiedelte Forschungsvorhaben ConTrust aus, ist Vertrauen, das im und durch Konflikt gebildet und gefördert wird – und nicht jenseits davon. Die beteiligten Forscherinnen und Forscher wollen neue Wege beschreiten, indem sie Vertrauen nicht als Gegenbegriff zum Begriff des Konflikts sehen, sondern als Element desselben. Bei der empirischen und normativen Erforschung des Zusammenhangs zwischen den beiden Begriffen sollen disziplinäre Grenzen überschritten, neue Methoden erarbeitet und angewendet werden. Dabei soll es auch um neue Qualitäten der Ungewissheit gehen, die nicht zuletzt in der Corona-Krise zutage traten. Ziel ist eine Diagnostik der Dynamik von Vertrauen und Misstrauen in Konfliktsituationen. ConTrust wird mit 4,8 Millionen Euro aus Landesmitteln und 4,9 Millionen Euro Eigenanteil der Goethe-Universität und des Leibniz-Instituts Hessische Stiftung Friedens- und Konfliktforschung gefördert.

Die Materie in Neutronensternen
Neutronensterne stehen im Fokus des Clusterprojekts ELEMENTS. Neutronensterne sind die Überreste gewaltiger Sternenexplosionen (Supernovae) und gehören zu den extremsten Objekten im Universum: Materie ist in ihrem Kern so stark verdichtet, dass sie Berechnungen zufolge sogar als Quark-Gluon-Plasma vorliegen könnte – als Materie, die in ihre elementaren Bestandteile aufgelöst ist. Neutronensterne verursachen – wie schwarze Löcher – Raum-Zeit-Krümmungen, und wenn zwei Neutronensterne miteinander verschmelzen, entstehen schwere chemische Elemente und Gravitationswellen, die auf der Erde gemessen werden können. Durch die Beobachtung solcher astrophysikalischer Phänomene, durch theoretische Berechnungen und durch Experimente, die zum Beispiel an den Beschleunigern des GSI Helmholtzzentrums für Schwerionenforschung und der dort entstehenden neuen Beschleunigeranlage FAIR gemacht werden, wollen die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler von ELEMENTS neue Erkenntnisse über den Aufbau und die Beschaffenheit von Materie gewinnen und darüber, wie Elemente wie zum Beispiel Gold im Universum hergestellt wurden. Forschungsstrategisch knüpft ELEMENTS an die enge Kooperation der Goethe-Universität und der TU Darmstadt im Verbund der Rhein-Main-Universitäten an. ELEMENTS wird mit 7,9 Millionen Euro aus Landesmitteln und 8 Millionen Euro Eigenanteil der Goethe-Universität und der Mitantragsteller gefördert.

Warum Zellen die Balance verlieren
Die großen gesellschaftlichen Herausforderungen im Bereich der Biomedizin erfordern einen schnelleren Transfer grundlegender Erkenntnisse in die klinische Forschung und Anwendung. Innerhalb des Clusterprojektes ENABLE werden Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler analysieren, wie deregulierte zelluläre Signalwege die Entstehung und den Verlauf von Erkrankungen beeinflussen. Sie wollen verstehen, wie bakterielle und virale Pathogene mit ihren Wirtszellen interagieren, welche Immunantworten hierdurch ausgelöst werden und wie es nachfolgend zu Gewebeschäden und Erkrankungen kommt. Basierend auf diesem Wissen wollen sie therapeutische Strategien gegen neu auftretende Viren wie SARS-CoV-2 oder gegen Antibiotika-resistente Bakterien entwickeln. Im Zentrum des Interesses stehen darüber hinaus Entzündungsreaktionen, die den Verlauf und Therapieerfolg nicht nur bei Infektionen, sondern bei vielen komplexen Erkrankungen mitbestimmen, unter anderem bei solchen des Immunsystems oder bei Krebs. Um seine Ziele zu erreichen, setzt das ENABLE-Konsortium auf enge interdisziplinäre Zusammenarbeit und modernste Technologien sowie neue chemische und biologische Tools, die es erlauben, zelluläre Funktionen mit ungekannter Präzision zu analysieren. ENABLE wird mit 8 Millionen Euro aus Landesmitteln und 9,1 Millionen Euro Eigenanteil der Goethe-Universität und der Mitantragsteller gefördert.

Künstliche Intelligenz und menschlicher Geist
An zwei Clusterprojekten zur Künstlichen Intelligenz und zur Erforschung menschlichen Verhaltens ist die Goethe-Universität beteiligt: Im Clusterprojekt 3AI (TU Darmstadt, 5,2 Millionen Euro Landesmittel) wird es um Systeme Künstlicher Intelligenz (KI) gehen, die sich mit menschenähnlichen Fähigkeiten an neue Systeme anpassen können. Im Clusterprojekt The Adaptive Mind (JLU Gießen, Philipps-Universität Marburg, TU Darmstadt, 7,4 Millionen Euro Landesmittel) untersuchen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, wie der Mensch seine mentalen Leistungen einerseits kontinuierlich an die Umwelt anpasst, andererseits aber gegenüber kurzzeitigen Änderungen stabil bleibt.

Bilder zum Download:
http://www.uni-frankfurt.de/97191339

Bildtexte:
Prof. Dr. Nicole Deitelhoff, Sprecherin ConTrust. Foto: Uwe Dettmar für Goethe-Universität
Prof. Dr. Rainer Forst, Sprecher ConTrust. Foto: Frank Röth für Goethe-Universität
Prof. Dr. Luciano Rezzolla, Sprecher ELEMENTS. Foto: Jürgen Lecher, Goethe-Universität
Prof. Dr. Dr. h.c. mult. Norbert Pietralla, Sprecher ELEMENTS. Foto: TU Darmstadt
Prof. Dr. Maike Windbergs und Prof. Dr. Ivan Đikić, Sprecherin und Sprecher ENABLE. Foto: Nathalie Jung, Goethe-Universität

Weitere Informationen:

Clusterprojekt ConTrust
Vertrauen im Konflikt. Politisches Zusammenleben unter Bedingungen der Ungewissheit

Sprecher:innen:
Prof. Dr. Nicole Deitelhoff
Forschungszentrum Normative Ordnungen der Goethe-Universität (i.G.) und
Leibniz-Institut Hessische Stiftung Friedens- und Konfliktforschung (HSFK)
Tel: +49 (69) 798-31444
deitelhoff@hsfk.de

Prof. Dr. Rainer Forst
Forschungszentrum Normative Ordnungen der Goethe-Universität (i.G.)
Tel: +49 (69) 798-31540
forst@em.uni-frankfurt.de

Antragsteller:
Goethe-Universität Frankfurt am Main
Mitantragsteller:
Leibniz-Institut Hessische Stiftung Friedens- und Konfliktforschung (HSFK)
Beteiligte Einrichtungen:
Forschungsinstitut Gesellschaftlicher Zusammenhalt Frankfurt a.M.
Sigmund-Freud-Institut, Frankfurt am Main
Institut für Sozialforschung, Frankfurt am Main
Forschungskolleg Humanwissenschaften, Bad Homburg
Max-Planck-Institut für europäische Rechtsgeschichte, Frankfurt am Main
Max-Planck-Institut für ausländisches öffentliches Recht und Völkerrecht, Heidelberg
Max-Planck-Institut zur Erforschung multireligiöser und multiethnischer Gesellschaften, Göttingen
Technische Universität Darmstadt
Hessisches Kompetenzzentrum für verantwortungsbewusste Digitalisierung, Darmstadt
Universität Mannheim

Clusterprojekt ELEMENTS -
Exploring the Universe from microscopic to macroscopic scales

Sprecher:
Prof. Dr. Luciano Rezzolla
Institut für Theoretische Physik
Goethe-Universität Frankfurt
Tel: +49 (69) 798-47871
rezzolla@itp.uni-frankfurt.de

Prof. Dr. Dr. h.c. mult. Norbert Pietralla
Technische Universität Darmstadt
Tel: + 49 (6151) 16 23540
pietralla@ikp.tu-darmstadt.de

Antragsteller:
Goethe-Universität Frankfurt
Mitantragsteller:
Technische Universität Darmstadt
Justus-Liebig-Universität Gießen
GSI Helmholtzzentrum für Schwerionenforschung, Darmstadt

Clusterprojekt ENABLE - 
Unraveling mechanisms driving cellular homeostasis, inflammation and infection to enable new approaches in translational medicine

Sprecher:innen:

Prof. Dr. Ivan Đikić
Institut für Biochemie II, Universitätsklinikum der Goethe-Universität Frankfurt und Buchmann-Institut für molekulare Lebenswissenschaften
Tel: +49 (0) 69 6301-5964,
dikic@biochem2.uni-frankfurt.de

Prof. Dr. Maike Windbergs
Goethe-Universität Frankfurt
Institute für Pharmazeutische Technologie und Buchmann-Institut für molekulare Lebenswissenschaften
Tel: +49 (0) 69 798-42715
windbergs@em.uni-frankfurt.de

Antragsteller:
Goethe-Universität Frankfurt
Mitantragsteller:
Frankfurt Institute for Advanced Studies (FIAS), Frankfurt a. M.
Fraunhofer Institute for Molecular Biology and Applied Ecology, Branch Translational
Medicine and Pharmacology (Fraunhofer IME-TMP), Frankfurt a. M.
Georg-Speyer-Haus (GSH), Institute for Tumor Biology and Experimental Therapy, Frankfurt a. M.
Max Planck Institute of Biophysics (MPI-BP), Frankfurt a. M.
Beteiligte Einrichtungen:
Max Delbrück Center for Molecular Medicine, Berlin
Max Planck Institute for Heart and Lung Research, Bad Nauheim
Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics, Dresden