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FRANKFURT. Vor vier Jahren wurde der Sonderforschungsbereich (SFB) 1177 zur selektiven Autophagie unter Federführung der Goethe-Universität etabliert – nun gab die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) grünes Licht für die weitere Förderung. Insgesamt wurden über 12 Millionen Euro bis 2023 bewilligt. Beteiligt sind neben der Goethe-Universität Frankfurt die Universitäten von Mainz, München, Tübingen und Freiburg, das Georg-Speyer-Haus und das Max-Planck-Institut für Biophysik in Frankfurt sowie das Institut für Molekulare Biologie (IMB) in Mainz.

Die selektive Autophagie ist Teil der zellulären Müllabfuhr, mit deren Hilfe defekte oder potentiell schädliche Bestandteile abgebaut und entsorgt werden. Sie spielt eine zentrale Rolle bei der Erhaltung des zellulären Gleichgewichts und erfüllt wichtige Funktionen bei Alterungs- und Entwicklungsprozessen. Fehler in diesem System tragen zu Krebs, neurodegenerativen Erkrankungen und Infektionen bei. Ziel des Forschungsverbundes ist, die Autophagie auf molekularer und zellulärer Ebene besser zu verstehen, um künftig eingreifen zu können, wenn das System aus dem Ruder läuft. Der SFB 1177 ist deutschlandweit das erste Konsortium, das sich systematisch mit diesem wichtigen Thema befasst.

„Das ist eine sehr gute Nachricht für die Goethe-Universität“, sagt Prof. Birgitta Wolff, Präsidentin der Goethe-Universität. „Dank dieses Sonderforschungsbereichs ist Frankfurt in den vergangenen vier Jahren zu einem bundesweit vernetzten Zentrum für Autophagieforschung geworden. Insbesondere durch die Einbindung neuer Partner in München, Tübingen, Freiburg und am MPI für Biophysik konnte die bestehende Partnerschaft zwischen Mainz (IMB/JGU) und Frankfurt (GSH/GU) nochmal spürbar verstärkt werden. Wir erwarten uns aus diesem Forschungsverbund große Fortschritte für die Autophagieforschung, die im Kampf gegen viele Krankheiten helfen werden“, so die Präsidentin.

Die Autophagie findet sich in einfachen Organismen wie Hefen ebenso wie im Menschen, und die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen sind immer ähnlich: Die zu entsorgenden Bestandteile werden in spezifischer Weise erkannt, von Membranen umschlossen und dem Abbau zugeführt. So werden beispielsweise verklumpte Proteine vernichtet, die sonst schwere Schäden anrichten und zum Zelltod führen. Das ist insbesondere bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer zu beobachten, wo sich giftige Proteinaggregate ansammeln, die dann den massiven Untergang von Nervenzellen befördern. Neben Proteinen können aber auch defekte Zellorganellen oder pathogene Erreger mit Hilfe der Autophagie unschädlich gemacht werden. Die dabei zurückgewonnenen Bausteine kann die Zelle als Rohstoffe wieder verwerten, weshalb Autophagie auch eine wichtige zelluläre Überlebensstrategie in Mangelzeiten darstellt.

Die Autophagie ist ein sehr komplizierter Prozess, der exakt reguliert werden muss und stark abhängig von den jeweiligen Umgebungsbedingungen ist. Sie zu erforschen, benötigt den Einsatz modernster Technologien, die Integration verschiedenster Daten und die enge Zusammenarbeit von Wissenschaftlern unterschiedlichster Disziplinen. „Wir konzentrieren uns einerseits auf neue Konzepte in der Autophagie-Forschung, andererseits versuchen wir, ihre grundlegende Bedeutung für biologische Prozesse und die Entstehung und Therapie von Erkrankungen zu verstehen“, erklärt Prof. Ivan Dikic, Sprecher des SFBs und Direktor des Instituts für Biochemie II an der Goethe-Universität. „Unser Konzept sieht enge Interaktionen zwischen Grundlagen- und translationaler Forschung vor, die durch zentrale Technologieplattformen unterstützt werden.“

Die hochmodern ausgestatteten Plattformen sind ein wesentlicher Erfolgsfaktor des Forschungsverbundes: Seit 2016 entstanden allein in Zusammenarbeit mit der Proteomik-Plattform mehr als 20 wissenschaftliche Veröffentlichungen. In der nun startenden zweiten Förderperiode werden die zentral verfügbaren Technologien noch einmal wesentlich erweitert: Hinzu kommen Modellierungs- und Simulationsmethoden, genomisches und chemisches Hochdurchsatz-Screening sowie bildgebende Verfahren, um Autophagie in Modellorganismen zu evaluieren. Ein ebenso wichtiges Anliegen des Verbundes ist die Nachwuchsförderung, hierzu wird das in der ersten Förderperiode gegründete Graduiertenkolleg weitergeführt. „Die Ausbildung der nächsten Generation an Autophagie-Forschern ist eine Herzensangelegenheit, und so haben wir ein vielschichtiges Weiterbildungsprogramm geplant“, kommentiert Dikic.

Von der Goethe-Universität ist neben den Fachbereichen Biowissenschaften, Biochemie, Chemie und Pharmazie sowie Medizin auch das Buchmann-Institut für Molekulare Lebenswissenschaften an dem Sonderforschungsbereich beteiligt.

Informationen:
Dr. Kerstin Koch, Institut für Biochemie II, Fachbereich Medizin, Goethe-Universität Frankfurt am Main, Tel.: (069) 6301-84250, k.koch@em.uni-frankfurt.de.

FRANKFURT. Das Bakterium Legionella pneumophilia, Verursacher der berüchtigten Legionärskrankheit, setzt Hunderte Enzyme frei, um zelluläre Prozesse zu kontrollieren und das Immunsystem zu unterlaufen. Biochemiker der Goethe-Universität haben jetzt wichtige Details im Zusammenspiel der bakteriellen Effektoren aufgeklärt. Sie fanden heraus, wie das regulatorische Enzym SidJ andere gefährliche Virulenzfaktoren in Schach hält.

Die Legionärskrankheit trat in den vergangen zwei Jahrzehnten gehäuft auf. Der natürliche Lebensraum von Legionellen sind Frischwasserbiotope, wo sie sich hauptsächlich in Amöben vermehren. Darüber hinaus können Legionellen aber auch Wasserbehälter oder Leitungen besiedeln und sich zum Beispiel über schlecht gewartete Klimaanlagen mit Rückkühlwerken verbreiten. Die Infektion geschieht dann über kontaminierte Aerosole, die in die Luft gelangen. Die Erreger verursachen unter anderem Lungenentzündungen, die bei älteren und immungeschwächten Patienten oft tödlich verlaufen.

Was Legionellen so gefährlich macht, ist ihre Fähigkeit, sich in den Fresszellen des Immunsystems zu vermehren, indem sie Virulenzfaktoren absondern. Manche dieser Effektoren – die Enzyme der sogenannten SidE-Familie – sind so giftig, dass sie ohne Kontrolle ihre Wirtszellen sofort umbringen würden. Legionellen brauchen die Wirtszellen jedoch, um sich zu vermehren, und so haben sie einen ausgeklügelten Mechanismus entwickelt, um die Aktivität der SidE-Enzyme genau zu dosieren. Wie das funktioniert, berichten Wissenschaftler der Goethe-Universität und aus Grenoble nun in der Fachzeitschrift Nature.

Sie zeigten, dass der ebenfalls von Legionellen ausgeschüttete Reglator SidJ als Gegenspieler von SidE-Enzymen funktioniert und so eine exakte Kontrolle der SidE-Aktivität gewährleistet. Der SidJ-Regulator ist eine Glutamylase, d.h. er verfügt über eine seltene Enzymaktivität, mit der Aminosäure-Glutamate zu Ketten verknüpft werden können. In diesem Fall greift SidJ das zentrale Glutamat von SidE-Enzymen an und hemmt so deren Aktivität. Bislang ist nur wenig über Glutamylasen bekannt – umso überraschter waren die Wissenschaftler, als sie entdeckten, dass ausgerechnet dieser Enzymtyp wichtig für das koordinierte Zusammenspiel der Virulenzfaktoren von Legionellen ist.

„Dies ist ein typisches Beispiel dafür, wie völlig unvorhersehbare Ergebnisse die Forschung vorantreiben. Solche Entdeckungen sind es, die die Wissenschaft zu einem so faszinierenden und spannenden Beruf machen“, so Prof. Ivan Dikic vom Institut für Biochemie II und dem Buchmann Institut für Molekulare Lebenswissenschaften der Goethe-Universität. „Ein molekulares Verständnis der komplexen Welt bakterieller Infektionen können wir nur in interdisziplinären Teams erlangen, indem wir Methoden der modernen Biochemie, Proteomik sowie Techniken der Zell- und Strukturbiologie kombinieren.“

Die Forscher fanden auch heraus, wie SidJ in Wirtszellen aktiviert wird: Das Enzym benötigt das Calcium-bindende Protein Calmodulin, welches in den Zellen von Säugetieren vorhanden ist. Bei der Aufklärung der Struktur des Calmodulin-SidJ Komplexes spielte die Kryo-Elektronenmikroskopie eine wesentliche Rolle. “Die Anheftung von Glutamatresten zur Regulation von Proteinen ist bislang viel zu wenig erforscht. Unsere Erkenntnis, dass Legionella pneumophilia genau diesen Mechanismus nutzt, um die Infektion aufrecht zu erhalten, zeigt, dass wir hier dringenden Nachholbedarf haben. Völlig offen ist beispielsweise, inwieweit Legionellen hierdurch auch andere zelluläre Prozesse regulieren“, erklärt Dr. Sagar Bhogaraju, der die mikroskopischen Untersuchungen am European Molecular Biology Laboratory (EMBL) in Grenoble leitete.

Der bisher unbekannte Mechanismus eröffnet für die Forschung nun neue Möglichkeiten, die Ausbreitung von Legionellen im Wirtsorganismus zu hemmen. „Gegenwärtig arbeiten wir daran, SidJ gezielt auszuschalten, indem wir Inhibitoren für die Glutamylase-Domäne entwickeln. Sie könnten zusätzlich zur Gabe von Antibiotika die Vermehrung von Legionella pneumophilia in Fresszellen verhindern“, erklärt Dikic.

Publikation: Sagar Bhogaraju, Florian Bonn, Rukmini Mukherjee, Michael Adams, Moritz M. Pfleiderer, Wojciech P. Galej , Vigor Matkovic, Sissy Kalayil, Donghyuk Shin1, Ivan Dikic: Inhibition of SidE ubiquitin ligases through SidJ/Calmodulin catalyzed glutamylation, in Nature 22. Juli 2019 DOI: 10.1038/s41586-019-1440-8 https://www.nature.com/articles/s41586-019-1440-8

Informationen: Prof. Dr. Ivan Dikic, Institut für Biochemie II, Campus Niederrad und Buchmann Institut für Molekulare Lebenswissenschaften, Campus Riedberg, Tel.: (069) 6301 5964, Email: dikic@biochem2.uni-frankfurt.de.

FRANKFURT. Prof. Ivan Dikic, Direktor des Instituts für Biochemie II, ist in die altehrwürdige American Academy of Arts and Sciences gewählt worden. Birgitta Wolff, die Präsidentin der Goethe-Universität, gratulierte dem Arzt und Biochemiker: „Ich bin stolz darauf, dass damit nach Jürgen Habermas der zweite Wissenschaftler der Goethe-Universität in die illustre Gesellschaft der Akademie aufgenommen wird.“ 

Die Akademie beruft jährlich aus mehr als 1300 Nominierungen 200 neue Mitglieder aus der Wissenschaft und Kunst, aber auch aus dem Geschäftsleben, der Regierung oder dem öffentlichen Leben – unter ihnen in diesem Jahr die ehemalige First Lady Michelle Obama. Dikic wurde als eines von 23 internationalen Ehrenmitgliedern in die Abteilung Biowissenschaften gewählt und dort gleich mehreren Spezialgebieten zugeordnet. Ausgezeichnet wurde er für seine Arbeiten zur Entschlüsselung verschiedener Mechanismen der Qualitätskontrolle in Zellen: der Ubiquitinierung und der Autophagie. 

„Ich fühle mich zutiefst geehrt, in den Kreis so vieler herausragender Wissenschaftler und anderer Persönlichkeiten aufgenommen zu werden. Mein persönlicher Dank richtet sich an die früheren und heutigen Mitglieder meines Labors, an meine Mentoren, an die Kollegen an der Goethe-Universität und an meine Familie, die mich unterstützte und ermutigte, meine Entdeckerfreude auszuleben. Den nachfolgenden Generationen möchte ich vermitteln, was für ein faszinierender Beruf die Wissenschaft ist: Sie erlaubt uns, neue Ideen unvoreingenommen zu erkunden, unsere Kreativität durch Neugier anzureichern, der Gesellschaft zu nützen und dabei gleichzeitig die Freude zu erleben, unser Wissen zu teilen und mit Studierenden und Kollegen aus der ganzen Welt zusammenzuarbeiten.“

„Einer unserer Gründe, außergewöhnliche Leistungen auszuzeichnen, ist, dass das Streben nach Exzellenz so oft von Enttäuschung und Selbstzweifeln begleitet ist“, erklärt David W. Oxtoby, Präsident der 1780 gegründeten American Academy of Arts and Sciences. Zu ihren Mitgliedern gehören unter anderem Benjamin Franklin (gewählt 1781), Charles Darwin (1874), Albert Einstein (1924), die Anthropologin Margaret Mead (1948), der Wirtschaftswissenschaftler und Nobelpreisträger Milton Friedman (1959), Martin Luther King, Jr. (1966) und der Schauspieler John Lithgow (2010). 

Die neuen Mitglieder werden im Oktober in Cambridge, Massachusetts, feierlich in die Akademie aufgenommen.

Ein Bild zum Download finden Sie unter: http://www.uni-frankfurt.de/77441741 

Bildrechte: Uwe Dettmar 

Informationen: Prof. Ivan Dikic, Direktor des Instituts für Biochemie II und Buchmann Institut für Molekulare Lebenswissenschaften, Fachbereich Medizin, Campus Niederrad, Telefon: (069) 6301-5964, dikic@biochem2.uni-frankfurt.de, http://www.biochem2.com

FRANKFURT. Die „CRISPR/Cas“-Technologie ermöglicht es, Gene gezielt auszuschalten, indem sie DNA an vorab festgelegten Stellen schneidet. Dazu versieht man das Cas-Enzym mit einer Art genetischer Postleitzahl. Mit einer ganzen Bibliothek solcher Postleitzahlen wäre es möglich, in einem einzigen Experiment viele Bereiche der Erbsubstanz parallel prüfen, um beispielsweise festzustellen, welche Gene für das Überleben von Krebszellen wichtig sind. Das könnte die Suche nach neuen Medikamenten revolutionieren.

Leider ist es jedoch schwierig, Bibliotheken herzustellen, die alle für die verschiedenen Zielorte benötigten Postleitzahlen beinhalten. Forschern der Goethe-Universität ist es nun gelungen, dieses Problem zu lösen. Wie Dr. Manuel Kaulich im Fachjournal „eLife“ berichtet, hat er gemeinsam mit Kollegen eine Methode gefunden, mit der sich Bibliotheken in allen Größenordnungen zuverlässig herstellen lassen. „Mit der 3Cs-Technologie ist es uns gelungen, erstmals eine Bibliothek anzufertigen, mit der man das ganze Genom gleichzeitig untersuchen kann – also auch die Regionen außerhalb von Genen. Insgesamt enthält unsere Bibliothek 16,5 Millionen einzigartige Zieladressen“, berichtet Kaulich, der am Institut für Biochemie II eine unabhängige Forschungsgruppe leitet.

Die nach dieser Methode produzierten CRISPR/Cas-Reagenzien können zum Beispiel dazu verwendet werden, nach den Gründen für die bei Krebstherapien immer wieder auftretenden Resistenzen gegen Chemotherapeutika zu fahnden. Das ist insbesondere deshalb so spannend, weil in den 98 Prozent unserer DNA, die keine Gene enthalten, zahlreiche wichtige Steuerelemente vermutet werden.

Die Idee zu 3Cs-Methode kam Manuel Kaulich gemeinsam mit Dr. Andreas Ernst, der seinerzeit ebenfalls Gruppenleiter am Institut für Biochemie II war. „Wir haben uns über unsere Fachgebiete unterhalten, die methodisch recht verschieden sind, und plötzlich war da dieser zündende Funke, wie man die Vorteile des einen mit dem anderen verbinden könnte“, so Kaulich und Ernst.

Seither hat Manuel Kaulich zahlreiche weitere Kooperationen etabliert, zum Beispiel mit Dr. Anja Bremm, ebenfalls Gruppenleiterin am Institut für Biochemie II, um die biologische Relevanz einer bestimmten Proteinklasse zu untersuchen. Gemeinsam mit Institutsdirektor Prof. Ivan Dikic hat er das „Frankfurt CRISPR/Cas Screening Center“ (FCSC) eingerichtet, das die Technologie für die Erforschung unbekannter zellulärer Funktionen breit anwendbar machen soll. Ivan Dikic kommentiert: “Diese spannende Entdeckung ist auch der Kultur an unserem Institut zu verdanken, die in besonderem Maße die Kreativität, neue Ideen und Kooperationen zwischen Gruppen beflügelt."

Inzwischen hat die Goethe-Universität über Ihre Technologietransfer-Tochter Innovectis die zündende Idee zum Patent angemeldet. Sie bildet die Grundlage für das ausgegründete Start-up Unternehmen Vivlion GmbH, das kürzlich unter Beteiligung der Goethe-Universität von drei Mitarbeitern des Instituts für Biochemie II gegründet wurde. Dazu Vizepräsident Prof. Manfred Schubert-Zsilavecz: „Dies ist ein Meilenstein für die Goethe-Universität: Vivlion ist das erste Start-Up, das unter Beteiligung von Mitarbeitern der Goethe-Universität gegründet wurde.“ 

Den Weg hatte ebenfalls die Innovectis geebnet. Geschäftsführer Martin Raditsch: „Die erfolgreiche Ausgründung der Vivlion GmbH aus der Goethe-Universität freut mich sehr, denn hier treffen eine vielversprechende Technologie aus einer hervorragenden Arbeitsgruppe mit einem perfekt aufgestellten Gründer-Team zusammen.“ Das Unternehmen wird in den nächsten Monaten die ersten 3Cs-Reagenzien auf den Markt bringen.

Publikation: Wegner M, Diehl V, Bittl V, de Bruyn R, Wiechmann S, Matthes Y, Hebel M, Hayes MG, Schaubeck S, Benner C, Heinz S, Bremm A, Dikic I, Ernst A, Kaulich M. Circular synthesized CRISPR/Cas gRNAs for functional interrogations in the coding and noncoding genome. Elife. 2019 Mar 6;8. pii: e42549. doi: 10.7554/eLife.42549. https://elifesciences.org/articles/42549

Ein Bild zum Download finden Sie unter: http://www.uni-frankfurt.de/76899967

Bildtext: Das Team von Manuel Kaulich (2.v.r.) im Labor. Foto: Uwe Dettmar

Informationen: Dr. Kerstin Koch, Institut für Biochemie II, Universitätsklinikum, Tel.: (069) 6301 84250, k.koch@em.uni-frankfurt.de

FRANKFURT. Die hereditäre spastische Paraplegie ist eine seltene Erbkrankheit, bei der schon im Kindesalter fortschreitende spastische Lähmungen der Beine auftreten können. Bisher sind die Ursachen auf der molekularen Ebene noch weitestgehend unbekannt. Diese will die neue Humboldt-Stipendiatin Dr. Rukmini Mukherjee erforschen. Sie ist kürzlich aus Indien an das Institut für Biochemie 2 der Goethe-Universität gekommen. 

Im Fokus ihrer Forschung steht die Familie der Reticulon-Proteine, die das endoplasmatische Retikulum, ein weitverzweigtes Membransystem im Inneren unserer Zellen, aufrechterhalten. Es ist nämlich aufgefallen, dass bei vielen Patienten in Nord-Europa und Nord-Amerika Mutationen im Protein Reticulon2 auftreten. Rukmini Mukherjee will nun herausfinden, welche Rolle diese Mutationen bei der Entstehung der hereditären spastischen Paraplegie spielen. 

„Aus Vorstudien wissen wir, dass Reticulon2 mit vielen Proteinen wechselwirkt, die nicht Teil des endoplasmatischen Retikulums sind. Das weist auf eine einzigartige Funktion bei der Regulation der Struktur dieses Zellorgans hin“, erklärt die Nachwuchsforscherin. Die molekularen Zielstrukturen zu identifizieren, die an dem Krankheitsprozess beteiligt sind, ist der erste Schritt zur Entwicklung von Wirkstoffen. Bisher gibt es für die Krankheit keine Behandlung. 

Rukmini Mukherjee promovierte am Saha Institute of Nuclear Physics in Kolkata, Indien, über die Zellbiologie von Ubiquitin. Sie untersuchte, wie dieses kleine Protein in Stresssituationen kleine Zellorganellen wie Mitochondrien oder das endoplasmatische Retikulum beeinflusst. „Meine Interessen passen perfekt zu den Schwerpunkten im Institut von Prof. Ivan Dikic. Ich war begeistert, als ich erfahren habe, dass ich meine Forschung als Postdoktorandin an der Goethe-Universität fortsetzen kann“, erklärt die Wissenschaftlerin.

Ein Bild zum Download finden Sie unter: http://www.uni-frankfurt.de/76568980 

Bildrechte: Institut für Biochemie II

Informationen: Dr. Rukmini Mukherjee, Institut für Biochemie 2, Fachbereich Medizin, Campus Niederrad, Telefon: (069) 798-42582, mukherjee@biochem2.de